En el siglo XVI, a la llegada de los primeros españoles la zona era poblada por un pueblo pacífico que los cronistas de la época denominaban changos, famosos por sus balsas de cuero de lobo marino. Su principal fuente de sustento eran los recursos marinos.
Antes de los changos hubo otros pueblos que también dejaron huellas. Restos de esas culturas prehispánicas (Aconcagua, Llolleo y Bato) se han hallado desde inicios del siglo XX en variados sitios arqueológicos del territorio que hoy es la provincia de San Antonio.
Según registros el Cacique Huechún fue el último indígena dueño de estos territorios. A fines del siglo XVI pasaron a poder del portugués Antonio Núñez de Fonseca (1526-1597), quien inició aquí el comercio de productos del mar. Levantó una estancia y bodegas. Pronto la zona comenzó a ser conocida como “San Antonio de las bodegas”. Núñez fue el primer gran empresario pesquero de Chile, dedicado a proveer de pescado a Santiago. Hoy la avenida que va de San Antonio a Cartagena lleva su nombre.
Desde esa época y hasta inicios de 1900 por la rústica caleta sanantonina se embarcaba trigo y otros productos.
La ciudad no tiene fecha de fundación oficial, pero según documentos lo más cercano a ello es un decreto gubernamental del 14 de enero de 1850 que ordenaba la planificación de calles, sitios y plazas.
Tras el trágico bombardeo a Valparaíso en 1866 por la flota española, durante la Guerra Hispano Sudamericana, San Antonio se usó de emergencia como puerto principal.
La comuna fue creada por ley en 1891. La municipalidad entró en funciones en 1894. Al año siguiente la localidad tuvo su primer medio de prensa, el diario “Los Tiempos”.
El puerto comenzó su construcción en 1912. El ferrocarril llegó también ese año. Con ello nacieron los barrios de Llolleo y Barrancas. En 1914 estalla la Primera Guerra Mundial. Pese a las dificultades políticas y económicas internacionales la mega obra continúa. Las primeras obras del puerto fueron entregadas al Gobierno de Chile en 1918. En el siglo XXI el puerto sanantonino mueve más carga que Valparaíso y es uno de los más importantes de la costa americana del Pacífico.
Hasta 1975 la comuna fue capital del Departamento de San Antonio de la antigua Provincia de Santiago. Con la Regionalización de 1976 pasó a ser capital de la Provincia de San Antonio de la Región de Valparaíso. Desde el siglo XX el territorio fue golpeado por fuertes terremotos: 1906, 1960, 1965, 1971, 1985 y 2010.
El primer censo realizado en 1796 arrojó una población de 726 habitantes. Para la década de 2020 la población estimada es de cien mil personas.
La ciudad de San Antonio está bordeada al sur por el río Maipo, al norte con Cartagena, al este con Melipilla y al oeste con el Océano Pacífico.
